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細(xì)胞治療的無(wú)血清培養(yǎng)基 lonza  04-418Q  無(wú)血清培養(yǎng)基   （點(diǎn)擊進(jìn)入） 

干細(xì)胞治療的無(wú)血清培養(yǎng) lonza 12-725F 無(wú)血清培養(yǎng)基  （點(diǎn)擊進(jìn)入） 

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抗腫瘤藥的分類(lèi)及發(fā)展：

第二部分    抗腫瘤藥物新進(jìn)展
第一節(jié) 概述
近50年的抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)工作使腫瘤化療取得相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，特別是使血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療尚未達(dá)到滿意的療效，仍有半數(shù)癌癥患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)或耐藥而最終導(dǎo)致治療失敗。因此，發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物仍然是藥學(xué)家所必須面對(duì)的十分艱巨而長(zhǎng)期的使命與挑戰(zhàn)。隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的飛速發(fā)展使腫瘤本質(zhì)得以逐步闡明和揭示；大規(guī)?？焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開(kāi)發(fā)的進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下特點(diǎn)：①以占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象；②從天然產(chǎn)物中尋找活性成分；③針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尋找新的分子作用靶點(diǎn)（酶、受體、基因）；④大規(guī)模快速篩選；⑤新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)等。
抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的非選擇性單一的細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)注的抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)和相應(yīng)的新型抗腫瘤劑或手段有：①以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑、MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑；②以新生血管為靶點(diǎn)：新生血管生成抑制劑；③減少癌細(xì)胞脫落、黏附和基底膜降解：抗轉(zhuǎn)移藥等；④以端粒酶為靶點(diǎn)：端粒酶抑制劑；⑤針對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性：耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑥促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化：分化誘導(dǎo)劑；⑦特異性殺傷癌細(xì)胞：（抗體或毒素）導(dǎo)向治療；⑧增強(qiáng)放療和化療療效：腫瘤治療增敏劑；⑨提高或調(diào)節(jié)集體免疫功能：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；⑩針對(duì)癌基因和抑癌基因：基因治療——導(dǎo)入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程瘤菌。本章就其中一些熱點(diǎn)領(lǐng)域及最新進(jìn)展簡(jiǎn)述之。
第二節(jié)   新的抗腫瘤藥物
目前或在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主題。該類(lèi)藥物的主要缺陷是對(duì)實(shí)體瘤療效差，不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。因此，新型細(xì)胞毒性藥物的特點(diǎn)應(yīng)是①針對(duì)實(shí)體瘤②從天然產(chǎn)物（植物、海洋生物等）中尋找新的化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性成分；③針對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)如拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO）、微管系統(tǒng)、胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（TS）、DNA聚合酶、DNA引物酶等以提高選擇特異性；④克服耐藥性。近10年來(lái)，細(xì)胞毒性藥物的研發(fā)取得了顯著的進(jìn)展，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）與制藥公司和科研機(jī)構(gòu)合作開(kāi)發(fā)出一批前景良好的新型化合物正在臨床前和臨床I期研究階段。見(jiàn)表15-1
表15-1.NCI正在研究中的細(xì)胞毒性新藥
化合物        性質(zhì)、作用機(jī)制          體內(nèi)有效移植瘤         研究階段         合作研究機(jī)構(gòu)
PX-52-1（NSC607097）         TOPO I、II抑制
        人乳癌、黑色素瘤等         臨床I期        日本協(xié)和發(fā)酵

Rebeccamycin analogue        TOPO I、II抑制        小鼠白血病、黑色素瘤        臨床I期        Bristol Myers
Penclomedine(NSC338720)        DNA合成抑制劑        人、鼠乳癌        臨床I期        Ben Venue Lab.
O6Benzylguanine(芐基鳥(niǎo)嘌呤)        DNA烷基轉(zhuǎn)移酶        人結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤        臨床I期       
Bezelesin(NSC615291)        DNA合成抑制劑        人腎癌、結(jié)腸癌、乳癌        臨床I期       
SarCNU(NSC354432)        DNA合成抑制劑        人膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌        臨床前期         Pharmacia Upjohn
Dolastatin10(NSC376128)        抑制微管聚合        人乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌        臨床I期        Knoll
Phizoxin(NSC376128)        抑制微管聚合                臨床I期        日本藤澤
506U78(NSC686673)        干擾鳥(niǎo)嘌呤代謝        白血病、T細(xì)胞淋巴瘤        臨床I-II期        Glaxol Wellcome
5-Ethynyluracil(NSC687296)        雙氫嘧啶脫氫酶                       
ODCC(NSC668281)        打斷DNA鏈        人肝癌、前列腺癌        臨床前        日本麒麟
KPN5500(NSC650426)        不明        人胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌        臨床I期       
一．  抗腫瘤烷化劑
1．   四氮烯類(lèi)藥物（Tetrazines）
1．1米托唑胺（Mitozolomide）米托唑胺是雙功能烷化劑氯乙基重氮的前體藥物，在臨床前期腫瘤試驗(yàn)及移植人類(lèi)腫瘤的無(wú)胸腺小鼠研究中發(fā)現(xiàn)其抗瘤譜很廣，骨髓抑制是該藥的嚴(yán)重毒性，配合自體骨髓解救，其最高劑量可達(dá)400mg/m2。
1．2替莫唑胺（temozolomide）替莫唑胺的臨床評(píng)價(jià)工作正在進(jìn)行，在英國(guó)，I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每日分5次口服的給藥方案有效，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效，亦用于黑色素瘤。
1．3特洛西酮（Teroxirone,TGT）專(zhuān)供胸腹膜腔注射治療癌性胸腹水。
2。硫酸酯類(lèi)：Clomesone,Cyclodisone。
3．生物還原性烷化劑：KW2148：是MMC的雙硫鍵化合物，適用于對(duì)絲裂霉素（MMC）耐藥者，用量100mg/m2。
二．未分類(lèi)抗腫瘤烷化劑：
阿多來(lái)新（adozelesin）阿多來(lái)新是人工合成抗生素CC-1065的一種類(lèi)似物。CC-1065是從一種鏈絲菌培養(yǎng)液中分離得到的具有極強(qiáng)細(xì)胞毒作用的抗生素，有3種類(lèi)似物adozelesin, bizelesin, carzelesin正在臨床試驗(yàn)中。其作用機(jī)制獨(dú)特，研究發(fā)現(xiàn)阿多來(lái)新對(duì)很多種腫瘤模型有效，通常靜脈給藥，循環(huán)中清除快；劑量限制性毒性是骨髓抑制，目前已進(jìn)入III期臨床研究階段。
三．鉑類(lèi)：
順鉑腎毒性較大，第三代鉑類(lèi)抗癌藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）和萘達(dá)鉑（nedaplatin）在臨床試驗(yàn)中取得了良好的效果。一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床III期試驗(yàn)表明奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)大腸癌的總緩解率超過(guò)50%。目前，奧沙利鉑已被認(rèn)為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯(lián)合化療試驗(yàn)正在美國(guó)、歐洲、中國(guó)等地進(jìn)行。奧沙利鉑（oxaliplatin）腎毒性比順鉑小，奧沙利鉑的劑量限制毒性是感覺(jué)神經(jīng)病變，這種副作用有來(lái)年各種形式：一種是肢端感覺(jué)遲鈍，給藥后不久即可出現(xiàn)，通常幾天內(nèi)消失，如反復(fù)給藥，癥狀持續(xù)時(shí)間將延長(zhǎng)，但無(wú)長(zhǎng)期性和累積性。第二種神經(jīng)病變主要累積肢端，oxaliplatin的毒性反應(yīng)還有惡心、嘔吐，骨髓抑制不常見(jiàn)也不嚴(yán)重。JM216 和萘達(dá)鉑（nedaplatin）也有相當(dāng)?shù)寞熜А］吝_(dá)鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗(yàn)表明其對(duì)肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。
四．抗代謝藥物：新型抗葉酸藥物：
胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶（TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（dUMP）轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶（TMP），是DNA合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶之一。近年來(lái)發(fā)展了一系列新的TS特異性抑制劑，其中最著名的是raltitrexed (Tomudex)。
1. Raltitrexed是水溶性的TS特異性抑制劑，不影響RNA合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng)，因而不良反應(yīng)較小。臨床試驗(yàn)中單藥或與其他抗癌藥及放療聯(lián)用，對(duì)頭頸部惡性腫瘤、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、軟組織肉瘤、白血病等有較理想的療效。
TOMUDEX（ZD1694）正在進(jìn)行臨床II/III期試驗(yàn)，3mg/m2靜脈輸注5分鐘，每三周一次，晚期乳腺癌患者中總有效率為25%，毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高。
2. 雙去氮四氫葉酸（LTX，DDA-THF）：即洛美曲沙（lometrexol），還能抑制甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶（GAR），對(duì)肺鱗癌、卵巢癌和惡性纖維組織細(xì)胞瘤有效，目前正在進(jìn)行II期臨床研究。
3．乙基去氮氨喋呤（EDX，EDAM伊打曲沙）：用量80 mg/m2，每5周一次，對(duì)非小細(xì)胞肺癌有效。
4．甲基四氫高葉酸（5MTHHF）：還可抑制蛋氨酸合成酶，毒副反應(yīng)為骨髓抑制和粘膜炎，用量2.5mg/m2，每5周一次。
5．三甲氧苯氨喹唑啉（Trimetrexate,TMX,TMQ,三甲曲沙）：對(duì)頭頸癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等有效，用量8-12mg/m2，每5周一次。
6．Piritrexin(PTX,比曲克辛，哌利特森)：對(duì)泌尿道上皮腫瘤較有效，最大耐受劑量為170mg/m2，毒性主要是骨髓抑制。
五．拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑
真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)有兩類(lèi)關(guān)鍵酶TOPOⅠ和TOPOⅡ調(diào)節(jié)，這兩類(lèi)酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。
1．  TOPOⅠ抑制劑：主要為喜樹(shù)堿（Camptothecin）類(lèi)化合物，近年發(fā)展了2個(gè)新的喜樹(shù)堿類(lèi)藥物，即拓?fù)涮乜希╰opotecen）和依連洛特肯(irinotecan).
1．  1拓?fù)涮乜希╰opotecen）：即9-二甲胺甲基10-羥喜樹(shù)堿。臨床上主要對(duì)卵巢癌、乳腺癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好，用量1.5 mg/m2，每天一次，連用五天，每3- 4周重復(fù)。
1．  2依連洛特肯(irinotecan)：喜樹(shù)堿11（CPT-11），為水溶性，體內(nèi)受酶解成SN38而顯效，毒性主要為骨髓抑制，用量100mg-150 mg/m2，每周一次。
其它TOPOⅠ抑制劑還有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOⅠ與DNA片斷的共價(jià)結(jié)合及非共價(jià)復(fù)合物的三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明，新TOPOⅠ抑制劑的尋找又成為熱點(diǎn)，發(fā)展喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來(lái)越重要。
2．TOPOⅡ抑制劑：TOPOⅡ抑制劑種類(lèi)較多，近年來(lái)臨床上療效較好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔紅霉素（idarubicin）、吡喃阿霉素（pirarubicin）和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類(lèi)藥物鬼臼噻芬甙（reniposid,VM-26，Vumon）等。原有抑制劑的改造又發(fā)現(xiàn)了一批新的TOPOⅡ抑制劑，如蒽環(huán)類(lèi)抗生素MX2,AD32,AD198，AD312,吡啶并咔唑衍生物 S-16020-2都進(jìn)入了臨床研究階段。
3．DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶TOPOⅠ和TOPOⅡ雙重抑制劑：9-甲氧基吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine,PZA）是為治療生長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤而合成的一類(lèi)化合物；可嵌入DNA導(dǎo)致DNA的單鏈和雙鏈斷裂，單藥II期臨床研究顯示PZA對(duì)實(shí)體瘤可能有廣泛的應(yīng)用前景，PZA具有對(duì)低氧細(xì)胞和靜息期細(xì)胞及多藥抗性細(xì)胞的毒性特點(diǎn)，與順鉑合用有協(xié)同的細(xì)胞毒作用，對(duì)于過(guò)度表達(dá)P-糖蛋白和多藥抗性蛋白而產(chǎn)生抗藥性的腫瘤細(xì)胞仍然有效。
中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到有效成分，經(jīng)修飾后得到一個(gè)全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛（salvicine）,也是TOPOⅡ抑制劑，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)肺癌、胃癌等療效明顯，現(xiàn)已完成臨床前研究工作。
六． 微管蛋白活性抑制劑
有大量的天然與合成化合物能干擾微管蛋白的功能。它們主要是與微管作用抑制微管聚合，使紡錘體無(wú)法形成從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期；或是促進(jìn)微管聚合、抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂。微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗腫瘤藥物之一。
1.抑制微管聚合藥物：失碳長(zhǎng)春堿（5’去甲去氫長(zhǎng)春堿，NVB，VRB）為長(zhǎng)春堿的半合成品，其特點(diǎn)是在保持抑制腫瘤微管形成作用的同時(shí)對(duì)神經(jīng)軸索微管的抑制較輕，故神經(jīng)毒性比較小。體外對(duì)非小細(xì)胞肺癌抑制作用強(qiáng)，體內(nèi)分布在肺組織的藥物濃度高，臨床多用于非小細(xì)胞肺癌，單用有效率為30%，常與DDP、5FU合用，有效率高達(dá)65%；對(duì)乳腺癌有效，單用有效率可達(dá)46%，與ADM、5FU合用，初治病人有效率達(dá)40-50%，復(fù)治病人有效率達(dá)15%以上；用量25-30mg/m2每周一次。
利索新（Rhizoxin）：由霉菌Rhizopus sinensis培養(yǎng)液中提取，在ng濃度水平即達(dá)到IC50效應(yīng),目前尚在試驗(yàn)中。
2抑制微管解聚藥物：紫杉醇（Taxol,Paclitaxel）類(lèi)藥物是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新作用機(jī)制的細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物，從短葉紫杉(Taxus brevifolia)及中國(guó)紅豆杉樹(shù)皮提取，產(chǎn)量低；因其化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，人工合成存在諸多困難。紫杉醇及其衍生物紫杉特爾（docetaxel,Taxotere）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，從而使細(xì)胞有絲分裂終止。臨床上對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著療效。單藥用藥對(duì)乳腺癌有效率可達(dá)56%，可與ADM、CTX、DDP等合用，有效率可高達(dá)94%，用量135-175 mg/m2每3—4周一次。由于紫杉醇的溶解度很低，注射劑中需加入大量聚氧乙基蓖麻油（Cremophor EL）助溶，因而可能易過(guò)敏；不良反應(yīng)大和耐藥性的產(chǎn)生，許多研究機(jī)構(gòu)正在探尋新的紫杉醇衍生物，并開(kāi)發(fā)緩釋等紫杉醇等紫杉醇新劑型。
七 胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物
  細(xì)胞的活性受外部信號(hào)控制，外部信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部引起細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括多種細(xì)胞內(nèi)途徑，最經(jīng)典的為絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用的一些生長(zhǎng)因子及其受體都是通過(guò)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的。
1．絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制劑Sebolt-Leopold等證明抑制MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路在體外可使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)到非轉(zhuǎn)化的表型，體內(nèi)則能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。激活的MAPK表達(dá)水平增高已在人的多種腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到，包括乳腺癌、惡性膠質(zhì)瘤和腎、結(jié)腸、肺原發(fā)性腫瘤。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致惡性腫瘤快速增殖、無(wú)限生長(zhǎng)。針對(duì)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講能夠從根本上防治惡性腫瘤，。Sebolt-Leopold等測(cè)定了MEK的一個(gè)新抑制劑PD184352的性質(zhì)，證明其特異性地抑制MEK1，并且在相對(duì)低濃度下阻止多種腫瘤細(xì)胞的MAPK活化。然而，鑒于MAPK通路在從免疫反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞功能到卵母細(xì)胞成熟的正擦黑能夠信號(hào)傳遞中無(wú)處不在的廣泛作用，評(píng)價(jià)MEK抑制劑對(duì)正常生理活動(dòng)的潛在負(fù)效應(yīng)是非常重要的。以下介紹兩類(lèi)研究最活躍、進(jìn)展較快的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵酶的抑制劑。
2．蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制劑 PTK是一組能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過(guò)一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化。真核細(xì)胞的生長(zhǎng)因子如EGF、PDGF、胰島素的受體和許多癌基因的表達(dá)產(chǎn)物都具有PTK活性。多種腫瘤細(xì)胞PTK活性異常增高，因此PTK  是一個(gè)具有非常重要意義的抗腫瘤靶點(diǎn)。目前PTK抑制劑主要有黃酮類(lèi)、肉桂酰胺類(lèi)、苯乙烯類(lèi)、芪和苯胺類(lèi)、二底物型抑制劑、吡哆嘧啶類(lèi)、吡哆并喹唑啉和聯(lián)硒雙吲哚類(lèi)等。來(lái)源于天然產(chǎn)物的有三羥異黃酮，erbstatin, lavendustin A, herbimycin A 等；其中erbstatin是PTK的雙底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑；herbimycin A則是一種不可逆的共價(jià)抑制劑；這種奇特的作用方式將為發(fā)展新型PTK抑制劑提供思路。合成的PTK抑制劑有tyrphostin, 它是基于erbstatin和酪氨酸的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的,隨后有發(fā)展了多種結(jié)構(gòu)各異的抑制劑。迄今為止已證明許多PTK抑制劑有抗癌活性，部分可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，PTK抑制劑與其他抗癌藥物合用治療癌癥也取得了一些可喜的成果。小分子肽類(lèi)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑的研究已取得顯著的進(jìn)展，如具有RTK活性的表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體小分子肽類(lèi)抑制劑PD158780、PD169540、CL387785、ZD1839、CP358744、CGP59326、CGP59326-A等在體內(nèi)外試驗(yàn)中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，已準(zhǔn)備進(jìn)入臨床試驗(yàn)；具有RTK活性的血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）受體小分子肽類(lèi)抑制劑PD-166285可明顯延長(zhǎng)荷瘤裸鼠的生存時(shí)間；SU-101已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，且因其能增加細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物BCNU的作用，正在準(zhǔn)備將兩藥合用進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
3．法尼基轉(zhuǎn)移酶（FTase）抑制劑 Ras基因的表達(dá)產(chǎn)物Ras蛋白存在于多種腫瘤中，Ras蛋白是一種三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）的結(jié)合蛋白，調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂。Ras蛋白在細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化方面起重要作用，其最終須與胞漿膜結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用，從胞漿到胞膜需要Ras蛋白的翻譯后修飾,即從半胱氨酸殘基法尼基化開(kāi)始, 法尼基后,3個(gè)C末端的氨基酸殘基被蛋白酶水解; 法尼基集團(tuán)的結(jié)合使分子容易插到胞膜中,這是Ras成熟必須的第一步.FTase是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關(guān)的一種必需酶，抑制FTase活性，阻止Ras蛋白的法尼基化，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。正在進(jìn)行臨床前和臨床研究的FTase抑制劑（FTIs）可分為：①法尼基二磷酸（FPP）競(jìng)爭(zhēng)性FTase抑制劑（FPP competitive FTIs）:FPP是FTase 的作用底物之一，被FTase的α亞基所識(shí)別，法尼基轉(zhuǎn)移到受體肽上需與Mg2+ 配位，這一機(jī)制為設(shè)計(jì)FTIs提供了思路。這類(lèi)FTIs如Manumycin A,L-704272,BMS-186511,J-104871等正在進(jìn)行臨床前研究。②CAAX-competitive FTIs: FTase催化的法尼基反應(yīng)是在C端具有CAAX序（其中C為半胱氨酸，A常為脂肪類(lèi)氨基酸，X常為甲硫氨酸、絲氨撒、丙氨酸、谷氨酸）的Ras蛋白，如K-RasB,K-RasA,N-Ras,H-Ras等?；谒鐲AAX的結(jié)構(gòu)特征與酶構(gòu)象上的適應(yīng)性，現(xiàn)已設(shè)計(jì)并合成了具有FTase識(shí)別與結(jié)合的Ras蛋白C端CAAX序四肽結(jié)構(gòu)特征的肽模擬物，如L-739749，L-739550，L-744832，L-745631，F(xiàn)TI-276，F(xiàn)TI-277，Sch-44342,Sch-54329,Sch-66336,Sch-59228等?？梢种朴蠬-Ras,K-Ras和N-Ras突變的惡性腫瘤。其中Sch-66336已進(jìn)入臨床I期研究。
八．腫瘤新生血管生成（TA）抑制劑
原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是依賴(lài)于新血管生成（angiogenesis）的。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因。以腫瘤的血管生成的各個(gè)環(huán)節(jié)及其發(fā)生過(guò)程中的生化改變?yōu)榘悬c(diǎn)，開(kāi)發(fā)和研究抑制血管生成，有效地阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物——TA抑制劑是當(dāng)今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領(lǐng)域之一?？傮w來(lái)說(shuō)，血管生成抑制劑有如下4種作用途徑：①阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周?chē)|(zhì)的能力；②直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能；③阻斷血管生成因子的合成和釋放，拮抗其作用；④阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的作用。TA抑制劑具有諸多優(yōu)點(diǎn)：1腫瘤發(fā)生時(shí)，血管形成已被啟動(dòng)，故具有較高的特異性；2血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于血流中，藥物能直接發(fā)揮作用，劑量小、療效高、不良反應(yīng)??；3內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性。目前已有20余種TA抑制劑分別進(jìn)入I-III期臨床試驗(yàn)，大致可分為5大類(lèi)，見(jiàn)表15-2。
表15-2臨床試驗(yàn)中的血管生成抑制劑
類(lèi)別        化合物/作用機(jī)制        研究階段        研制機(jī)構(gòu)
1. 1.調(diào)節(jié)基質(zhì)反應(yīng)抑制基底膜降解的藥物          Marimastat        臨床III期：胰腺癌、乳腺癌        British Biotech

        AG3340        臨床III期：前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌        Agouron

        Neovastat        臨床III期：非小細(xì)胞肺癌        Aetema

        CGS27023A        臨床I/II期        Novartis
        COL-3        臨床I期        Collagenex
        BMS-27529        臨床I期        Bristol-Myers Squibb
直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的藥物          TNP470/抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖        臨床II期：成人實(shí)體瘤晚期          TAP Pharmaceut
        Thalidomide /未知        臨床II期:Kaposi肉瘤、乳腺癌        Commercially available
        Squalamine/抑制H/Na交換        臨床I期        Magainin
        CA4P/誘導(dǎo)增殖的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡        臨床I/II期        Oxigene
        Endostatin/抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖        臨床I期        EntreMed/BMS
抑制血管生長(zhǎng)因子活化的藥物          VEGF單克隆抗體        臨床II/III期：肺癌、乳腺癌、前列腺癌        Genetech
        SU5416/阻滯VEGF受體信號(hào)        臨床I/II期：Kaposi肉瘤，實(shí)體瘤        Sugen.Inc

        SU6668/阻滯VEGF, FGF, EGF受體信號(hào)        臨床I期        Sugen.Inc
        PTK787/ZK22584/阻滯VEGF受體信號(hào)        臨床I/II期        Novartis

        IFN-α/抑制Bfgf,VEGF產(chǎn)生        臨床II/III期        Commercially available
抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素的藥物         Vitaxin/αVβ3人源化單克隆抗體        臨床II期
        Ixsys
        EMD121974/αVβ3小分子拮抗劑        臨床III期        Merck
其它        PF4/抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖        臨床II期
        Repligen

        羧基氨咪唑/抑制鈣內(nèi)流        臨床III期        NCI
        IM862/未知        臨床III期        Cytran
        蘇拉明        臨床II期         Parke-Davis
        IL-12        臨床II期        Genetics.Inc
        DS-4152        臨床II期        Daiichi
        ZD-0101/CM101        臨床II期         Zeneca
        AE-941         臨床II期         AEtema
以此策略為基礎(chǔ)研制開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥物—TA抑制劑將不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類(lèi)藥物。血管生成抑制劑直接作用于運(yùn)動(dòng)的及增殖的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，特異性高的TA抑制劑不太可能造成骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)或脫發(fā)等傳統(tǒng)化療藥物的毒副反應(yīng)，但由于其對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞及正常血管內(nèi)皮細(xì)胞并無(wú)特異的選擇性，因此對(duì)傷口愈合及女性生殖系統(tǒng)的生理功能（如月經(jīng)和妊娠）可能會(huì)有一定影響。TA抑制劑使生長(zhǎng)的毛細(xì)血管床退化是一非常緩慢的過(guò)程，因此其給藥方案將是長(zhǎng)期的；相對(duì)于溶瘤而言，研究證實(shí)，TA抑制劑在引起新生血管退化的同時(shí)可以引起瘤體的消退。人的抗血管生成治療始于1988年，目前大約有20中血管生成抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。大部分I、II期臨床試驗(yàn)主要觀察藥物的安全性、給藥劑量、副作用及初步療效，III期臨床主要考察藥物的有效性。所有患者在治療中均離不開(kāi)常規(guī)的治療，即一半患者接受常規(guī)治療同時(shí)給予血管生成抑制劑，另一組患者接受常規(guī)治療的同時(shí)給予安慰劑。Endostatin和angiostatin雖是目前已知的較強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制劑，但目前二者均未用于臨床研究，原因是無(wú)法獲得足量的這些小分子蛋白，生產(chǎn)高純度安全制劑的工藝有待進(jìn)一步完善。綜上所述，TA抑制劑的應(yīng)用將成為控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要策略，選擇合理的治療時(shí)機(jī)和治療方案，與化療、療的聯(lián)合應(yīng)用，是提高傳統(tǒng)化、放療的療效并使處于腫瘤消退期的患者微轉(zhuǎn)移處于靜息狀態(tài)，從而控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。
九.耐藥逆轉(zhuǎn)劑（RRA）
臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，大多數(shù)腫瘤患者的死因與耐藥直接或間接相關(guān)。因此，尋找耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。腫瘤耐藥多為多藥耐藥（MDR），也有單藥耐藥，產(chǎn)生的可能原因是藥物代謝障礙、DNA修復(fù)機(jī)制障礙、DNA多聚酶活性改變等。另外，耐藥是凋亡抑制的表現(xiàn)。一些與凋亡抑制相關(guān)的癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）的表達(dá)產(chǎn)物可阻斷或阻礙多種因素（如化療藥物、輻射、激素等）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。理想的MDR逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)該具備以下條件：①安全，對(duì)正常組織毒性??；②在體內(nèi)及腫瘤組織能達(dá)到體外有效濃度；③本身具有一定的抗腫瘤活性；④穩(wěn)定，體內(nèi)半衰期長(zhǎng)；⑤其代謝物也有效。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)略為：以Pgp及上述耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點(diǎn)，篩選設(shè)計(jì)合成耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑；尋找耐藥腫瘤有效的凋亡誘導(dǎo)劑。目前正在研究中的作用于Pgp的逆轉(zhuǎn)劑有：①鈣拮抗劑，主要有verapamil及其衍生物等，在mdr1翻譯水平抑制Pgp合成及其活性，部分藥物已在臨床使用；②鈣調(diào)蛋白拮抗劑，包括chlorpromazine等吩噻嗪類(lèi)衍生物以進(jìn)入臨床試驗(yàn)；③環(huán)孢菌素類(lèi)：環(huán)孢菌素A及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似劑PSC833，SDZ280-466等，阻斷P-glycoprotein,能改變抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，以顯示出良好的臨床應(yīng)用前景；④喹啉類(lèi)：quinidine等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)；⑤抗雌激素類(lèi)化合物：其中tamoxifen研究較深入，tamoxifen與verapamil聯(lián)用療效更好。以上藥物療效報(bào)道不一，不良反應(yīng)較大。其它耐藥逆轉(zhuǎn)劑有：①反義核酸與核酶：針對(duì)mdr1的反義核酸或核酶，破壞腫瘤細(xì)胞Pgp mRNA的表達(dá)；臨床應(yīng)用需要合適的轉(zhuǎn)移載體；②細(xì)胞因子TNF-α；③GSH耗竭劑VitaminK3, BSO(丁硫氨酸亞砜胺)；④蛋白藥物交聯(lián)劑等。
結(jié)語(yǔ)
人類(lèi)經(jīng)過(guò)近五十年的不懈努力，惡性腫瘤的藥物治療已取得巨大進(jìn)步。分子生物學(xué)的飛速發(fā)展以及對(duì)惡性腫瘤發(fā)生演進(jìn)過(guò)程的深入認(rèn)識(shí)和研究正在逐步揭示惡性腫瘤的本質(zhì)，抗腫瘤藥物研發(fā)已進(jìn)入一個(gè)新的階段。紫杉醇等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機(jī)制及獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長(zhǎng)因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑、基因工程藥物等有著美好的研究開(kāi)發(fā)前景，從而最終達(dá)到根治惡性腫瘤的目標(biāo)。

第三部分      蛋白酪氨酸激酶——前景光明的抗腫瘤靶點(diǎn)
第一節(jié) 前言
   癌癥極大威脅人類(lèi)健康，抗腫瘤研究是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細(xì)胞毒類(lèi)藥物，這類(lèi)抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)。近年來(lái)，隨著生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過(guò)程正在被逐步闡明。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗癌藥物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)的重要方向。
   蛋白酪氨酸激酶是一類(lèi)具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，可分為受體型和非受體型兩種，它們能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)了十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞體內(nèi)生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理化過(guò)程。
   蛋白酪氨酸激酶功能的失調(diào)則會(huì)引發(fā)生物體內(nèi)的一系列疾病。已有的資料表明，超過(guò)50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸基酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關(guān)。因此，以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)成為國(guó)際上抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，為此投入的研究經(jīng)費(fèi)也是其它任何一個(gè)非傳統(tǒng)的腫瘤靶點(diǎn)所無(wú)法匹敵的。
   目前為止，已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進(jìn)入I-Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，個(gè)別的已經(jīng)上市，并取得了令人鼓舞的治療結(jié)果?；校珿enentech公司和羅氏藥廠聯(lián)合研究和生產(chǎn)的HerceptinTM(Trastuzumab)是一種抗酪氨酸激酶受體HER2/neu的人源化的單克隆抗體。1998年，美國(guó)食品的藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批準(zhǔn)Herceptin用于治療某些HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2001年5月，N ovartis公司研發(fā)的針對(duì)酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制劑GleevecTM (imatinib mesylate)由于對(duì)治療慢性髓樣白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的療效，尚未完成Ⅲ期臨床就被FDA批準(zhǔn)提前上市，用于治療費(fèi)城染色體呈陽(yáng)性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓樣白血病患者，引起了巨大的轟動(dòng)。GleevecTM是第一個(gè)在了解癌癥的病因后鴿是設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，并取得了顯著成效和的腫瘤治療藥物，它的研發(fā)成功可以說(shuō)是癌癥治療的一個(gè)里程碑。這一重大成就被美國(guó)《科學(xué)》雜志列入2001年度十大科技新聞。紐約《時(shí)代》雜志將其作為雜志的封面，稱(chēng)GleevecTM 開(kāi)創(chuàng)了藥物研發(fā)的新時(shí)代。2002年2月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)GleevecTM 用于胃腸基質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治療。2002年7月，AstraZeneca公司研發(fā)的IressaTM (ZD1839又被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)含鉑類(lèi)方案和紫杉萜化療后仍然繼續(xù)惡化的終未期非小細(xì)胞肺癌患者，這也是第一種用于實(shí)體瘤治療的針對(duì)特定靶點(diǎn)挑戰(zhàn)分子酪氨酸激酶抑制劑。
   Herceptin，Gleevec以及Iressa的上市進(jìn)一步證明了以特定靶點(diǎn)尤其是以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤藥物的研發(fā)是21世紀(jì)最有可能獲得突破性進(jìn)展的抗腫瘤藥物領(lǐng)域，具有十分廣闊的前景。本文將就酪氨酸激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制劑及抗體研發(fā)的最新進(jìn)展做一終述。
第二節(jié)        受體型酪氨酸激酶與腫瘤
目前至少已有近六十種分屬20個(gè)家族的受體酪氨酸激酶被子識(shí)別。所有受體酷氨酸激酶都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓樸結(jié)構(gòu)：糖基化的胞外配體結(jié)合區(qū)，疏水的單次跨膜區(qū)，以及胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域及調(diào)控序列。不同受體酪氨酸激酶結(jié)合，將導(dǎo)致受體發(fā)生三聚化，并進(jìn)一步使受體胞內(nèi)區(qū)特異的受體酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化或交叉磷酸化，從而激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展都與酪氨酸激酶的異常表達(dá)有著極其密切的聯(lián)系，下面將對(duì)幾類(lèi)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展最為密切的受體酪氨酸激酶的研究迸展做一簡(jiǎn)介。
一、 表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族
EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4個(gè)成員，其家族受體酪氨酸激酶（RTK）以單體形式存在，在結(jié)構(gòu)上由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個(gè)部分組成，胞外區(qū)具有2個(gè)半氨酸豐富區(qū)，胞內(nèi)區(qū)有典型的ATP結(jié)合位點(diǎn)和酪氨酸激酶區(qū)，其酪氨酸激酶活性在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化中起著至關(guān)重要的作用。
人的egfr基因定位于第7號(hào)染色體的短臂（7p12.3-p12.1），它編碼的產(chǎn)物EGFR由1210個(gè)氨基酸組成，蛋白分子量約為170kDa，其中，712-979位屬于酪氨酸激酶區(qū)。EGFR的專(zhuān)一配體有EGF、TGF、amphiregulin,與其他EGFR家庭成員 共有的配體有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在許多上皮業(yè)源的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，如非小細(xì)胞性肺癌，乳腺癌、頭頸癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。另外，在一些腫瘤如惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞性肺癌、乳腺癌、兒童膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤及卵巢癌等中還可檢測(cè)到EGFR缺失。最為常見(jiàn)的EGFR缺失突變型是EGFRⅧ，EGFRⅧ失去了配體結(jié)合區(qū)，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信號(hào)通路的激活，而不依賴(lài)于與其配全結(jié)合。
EGFR在許多腫瘤中的過(guò)表達(dá)和/或突變，借助信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞生長(zhǎng)失控和惡性化。另外，EGFR的異常表達(dá)還與新生血管生成，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤的化療抗性及預(yù)后密切相關(guān)。EGFR高表達(dá)的腫瘤患者，腫瘤惡性程度高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)間期短，復(fù)發(fā)率高，患者的存活期短。
ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二號(hào)成員，ErbB2通過(guò)與EGFR家族中其它三位成員構(gòu)成異源二聚體，而發(fā)揮生物學(xué)作用，尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結(jié)合的配體。編碼ErbB2的基因neu最早從大鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤中分離得到，人類(lèi)體細(xì)胞內(nèi)neu基因的同源基因，又稱(chēng)為HER-2或erbB2，位于人第17號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（17q21.1），它編碼的產(chǎn)物ErbB2由1255個(gè)氨基酸組成，蛋白分子量約為185Kda，其中，720-987位屬于酪氨酸激酶區(qū)。
ErbB2通常只在胎兒時(shí)期表達(dá)，成年以后只在極少數(shù)組織內(nèi)低水平表達(dá)。然而在多種人類(lèi)腫瘤中卻過(guò)度表達(dá)，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺靜癌（30-35%）、原發(fā)性腎細(xì)胞癌（30-40%）等。過(guò)度表達(dá)的原因主要是ErbB2基因擴(kuò)增（95%）或轉(zhuǎn)錄增多（5%）。
1987年，Slamon等人首行先報(bào)道了ErbB2擴(kuò)增和乳腺癌臨床預(yù)后不良之間的顯著關(guān)系，其顯著性高于雌激素、孕激素等指標(biāo)，并在以后的研究中得到大量證實(shí)。隨后，ErbB2表達(dá)水平和乳腺癌治療效果間的關(guān)系得到廣泛研究，人們發(fā)現(xiàn)ErbB2高表達(dá)乳腺癌患者對(duì)他莫昔芬（tamoxifen）治療、單獨(dú)的激素療法、以及環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶聯(lián)合化療產(chǎn)生耐受。研究還表明，ErbB2在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用，并能促進(jìn)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。ErbB2受體過(guò)度表達(dá)往往提示乳腺癌惡性程度高，轉(zhuǎn)移潛力強(qiáng)，進(jìn)展迅速，化療緩解期短，易產(chǎn)生化療和激素治療抗性，生存率和生存期短，復(fù)發(fā)率高。
和ErbB4對(duì)腫瘤的作用目前尚不清楚，但在腫瘤形成模型的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，ErbB3、Erb3與EGFR、ErbB2共表達(dá)后會(huì)使腫瘤惡性程度明顯增加。
二、 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族VEGFR家族的成員包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,這一家族的受體在細(xì)胞外存在著7個(gè)免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域，在胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)則含有一段親水手插入序列。
VEGFR1位于人第13號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（13q12），由1338個(gè)氨基酸組成，827-1158位屬于酪氨酸激酶區(qū)。VEGFR2位于第13號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（4q12），由1356個(gè)氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區(qū)。VEGFR3位于第5號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（5q35.5），由1298個(gè)氨基酸組成，845-1173位屬于酪氨酸激酶區(qū)。
Flt-1的配體有VEGFR121，VEGFR165，VEGF-B，PIGF；KDR/Flk-1的配體有VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165，VEGF-C，VEGF-D；Flk-4的配體有VEGF-C，VEGF-D。這些配體都屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Grovth Factr, VEGF） 超家族，其中VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165是VEGF-A（即通常所指的VEGF）經(jīng)不同剪切形成的不同的多肽形式，VEGFR165又是主要作用形式，與VEGF的生物學(xué)活性密切相關(guān)。
在實(shí)體瘤的惡性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中，腫瘤的新生血管生成起著非常重要的作用，它為腫瘤的生長(zhǎng)提供了所必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。VEGF作為已知最強(qiáng)的血管滲透劑和內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂源，在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管構(gòu)建中起著重要的作用。它的表達(dá)水平和腫瘤組織的血管化程度及惡性程度呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。VEGF主要是通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上高親和力的受體Flk-1和KDR/Flk-1而發(fā)揮其生物學(xué)作用的，兩者具有不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。其中KDR/Flk-1在介導(dǎo)VEGF的生物效應(yīng)中最為重要，與細(xì)胞趨化性、細(xì)胞的分裂、肌動(dòng)蛋白重組密切相關(guān)。Flk-1雖然與VEGF結(jié)合的親和力更強(qiáng)，而且磷酸化作用也相似，但對(duì)細(xì)胞的促分裂作用卻小得多?；蛱蕹∈蟮难芯堪l(fā)現(xiàn)，在KDR/Flk-1缺失的小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法生成，從而使血管島，血管的開(kāi)成無(wú)法進(jìn)行；而在Flk-1缺失的小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞可以生成，但是內(nèi)皮細(xì)胞排列形成血管管腔的過(guò)程受到了抑制。
Flk-4高度表達(dá)于胚胎血管發(fā)生時(shí)的血管母細(xì)胞、靜脈和淋巴管，但是在發(fā)育到胎兒以后，F(xiàn)lk-4僅在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。在多種腫瘤的病程中，F(xiàn)lk-4介導(dǎo)了VEGF-C，VEGF-D的生物學(xué)效應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤淋巴管形成，促進(jìn)腫瘤淋巴侵入和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，F(xiàn)lk-4缺失的小鼠中，務(wù)砭和新生血管可以生成，但是由于血管管腔的缺乏，使得一些較大的血管無(wú)法規(guī)則地排列，這一結(jié)果提示，F(xiàn)lk-4在新生血管生成中發(fā)揮了重要的作用。
三、 血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族PDGFR家族的成員除了PDGFRα和PDGFRβ這外，還包括集落刺激因子1受體（Colony stimulating factor-1receptor, CSF-1R）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Stem cell factor receptor, SCFR/KIT）、FLK2/FLT3。這一家族的受體在細(xì)胞外存在著5個(gè)免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域，在胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)則含有一段親水插入序列。
PDGFRα位于人第4號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（4q12）,由1089個(gè)氨基酸組成，593-954位屬于
酪氨酸激酶區(qū)。PDGFRβ位于人第5號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（5q3-q32），由1106個(gè)氨基酸組成，600-962位屬于酪氨酸激酶區(qū)。
PDGFRα、PDGFRβ的配體為血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGF，功能性的PDGF是由A鏈和B鏈通過(guò)二硫鍵連接成的二聚體，包括：PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB。PDGFRAA只能與受體二聚體PDGFRαα結(jié)合；PDGF-AB可以與PDGFRαα和PDGFRαβ結(jié)合；而PDGFR-BB與PDGFRαα、PDGFRαβ、PDGFRββ三種PDGFRα二聚體類(lèi)型都能結(jié)合。
PDGFR主要存在于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中，但也同時(shí)在腎、睪丸、腦中表達(dá)。PDGFR與腫瘤發(fā)生有密切的關(guān)系，在大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，存在著PDGF及其受體形成的自分泌環(huán)路，這一環(huán)路與腫瘤的發(fā)生，發(fā)展有著極其密切的關(guān)系。另外，相似的環(huán)路也在黑色素瘤、腦膜瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中存在。此外，PDGFR的酪氨酸激酶區(qū)和Tel基因發(fā)生T（5：12）染色體易位，形成融合蛋白Tel-PDGFR，在慢性粒單核細(xì)胞白血病患者的細(xì)胞中大量表達(dá)。
KIT/SCFR位于人第4號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（4q12），由976個(gè)氨基酸組成，589-937位屬于蛋白激酶區(qū)。干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Stem cell factor, SCF）是KIT/SCFR的配體。KIT/SCFR與機(jī)體的造血功能，肥大細(xì)胞的發(fā)育，黑素生成，配子形成以及Cajal間質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育密切相關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn)，KIT/SCFR存在著30多種功能獲得性（gain-of-function, GOF）突變形式，它們是許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展的直接誘因。在大多數(shù)胃腸道基質(zhì)瘤（gastrointestinal stronal tumor, GIST）患者中，c-kit基因在近膜區(qū)（外顯子11）發(fā)生了GOF點(diǎn)突變，使得KIT/SCFR結(jié)構(gòu)性地激活；促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)；c-kit基因在激酶區(qū)（外顯17）的GOF 點(diǎn)突變與肥大細(xì)胞白血病，無(wú)性細(xì)胞瘤的發(fā)生密切相關(guān)；c-kit基因的GOF點(diǎn)突變及及部分基因缺失還與急性髓樣白血?。╝cute myeloid leukemia）的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。此外，在70%的小細(xì)胞肺癌患者中存在著SCF及KIT/SCFR自分泌環(huán)路，這一環(huán)路的存在有利于腫瘤不依賴(lài)于生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)。
FLK2/FLT3位于人第13號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（13q12）,由993個(gè)氨基酸組成，610-943位屬于蛋白激酶區(qū)。FL是FLK2/FLT3的配體。FLK2/FLT3主要表達(dá)于未成熟的造血細(xì)胞、胎盤(pán)及腦中，與其他造血生長(zhǎng)因子協(xié)同作用，共同維持干細(xì)胞、祖細(xì)胞以及抗原遞呈細(xì)胞DC、自然殺傷細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的急性粒細(xì)胞白血?。╝cute myeloblastic leukaemias）患者聯(lián)重復(fù)序列發(fā)生突變，使近膜區(qū)的長(zhǎng)度出現(xiàn)多態(tài)性，引起FLK2/FLT3酪氨酸激酶不依賴(lài)配體持續(xù)活化，它可能性與其它染色體易位協(xié)同作用。共同促進(jìn)白血病的發(fā)生。
四、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）
FGFR家族成員包括FGFR1（flg）、FGFR2（bek）、FGF3R、FGFR4。這一家族的受體在細(xì)胞外存在著3個(gè)免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域和一段酸性殘基序列，在胞內(nèi)酷氨酸激酶區(qū)則含有一段親水插入序列。
FGFR的配體為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。FGF只有在輔助分子肝素硫酸糖蛋白（heparin sulfate proteoglycan, HSPG）的協(xié)同作用下，才能與FGFR作用。FGF與FGFR以2：2：2的比例形成二聚體，每個(gè)FGF與其中一個(gè)受全的D2、D3區(qū)相互作用的同時(shí)，還與另一受體的D2區(qū)結(jié)合，以促進(jìn)配受體復(fù)合物的穩(wěn)定。
FGFs主要由中胚層來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)生，有強(qiáng)烈促增殖和分化作用，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均有很強(qiáng)的促有絲分裂作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明它具有促血管生成的作用。FGF在血管生成的作用包括：（1）促過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移；（2）加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放；（3）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞形成管狀結(jié)構(gòu)。另外，F(xiàn)GF還與腫瘤細(xì)胞的遷移有關(guān)。FGFRs在內(nèi)皮細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，近來(lái)的顯性失活突變體實(shí)驗(yàn)表明FGFR-1在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中，對(duì)于維管結(jié)無(wú)能的形成和維持具有極其重要的作用。
五、 胰島素受體（Insulin receptor, InsR）家族InsR受體家族的成員包括胰島素受體的相關(guān)性受體Insulin receptor-related receptor, IRR）三個(gè)成員。這亞家族的受體由2個(gè)（半分子通過(guò)二硫鍵形成三個(gè)異源二聚體），亞基包含1個(gè)半胱氨酸豐富區(qū)，且提供了生長(zhǎng)因子結(jié)合產(chǎn)位，而亞基則提供了跨膜區(qū)和胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)。
IGF1R位于人第15號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（15q25-q26），包括一個(gè)130kDa的α亞基和一個(gè)95kDa的β亞基。由1367個(gè)氨基酸組成，979-1254位屬于蛋白激酶區(qū)。IGF1R能與IGF-I（Insulin-like growth factor-I）和IGF-Ⅱ（Insulin-like growth factor-Ⅱ）以提高的親和力（Kd分別為1nM和3nM）結(jié)合，IGF1R也可以和胰島素結(jié)合，不過(guò)親和力低了100倍。
IGF-I、IGF-Ⅱ?qū)θ橄侔?、頸癌、結(jié)腸癌和肺癌等多種腫瘤有促增殖和抑制凋亡的作用。IGF1R在乳腺癌頸 癌中過(guò)表達(dá)，且對(duì)乳腺癌的病理過(guò)程有很大的影響。另外，IGF1R與眼色素底的黑色素瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是這類(lèi)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)示因子。
六、 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）家族HGFR家族的受體包括Met/ HGFR和RON/MSPR。這一家族的受體以一種異二聚體的形式存在，包括α、β二個(gè)亞基，二亞基以二硫鍵相連，α亞基位于胞外，β亞基伸入膜內(nèi)，且含有一個(gè)酪氨酸激酶區(qū)。
Met位于人第7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（7q31），包括一個(gè)50kDa的α亞基和一個(gè)145kDa的β
亞基。由1408個(gè)氨基酸組成，1096*1355位屬于酪氨酸激酶區(qū)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor , HGF），又名分散因子（Scatter factor , SF）是Met的配體。
Met與HGF/SF在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤中共表達(dá)，Met的過(guò)表達(dá)、HGF/SF的上調(diào)與這些腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，已有的研究表明，Met極有可能成為診斷腫瘤轉(zhuǎn)移和評(píng)價(jià)預(yù)后反應(yīng)的重要指標(biāo)。進(jìn)一步分子機(jī)理研究表明，HGF/SF能夠誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的酪氨酸磷酸化，破化腫瘤細(xì)胞間的粘附，從而促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。HGF/SF還可以誘導(dǎo)尿激酶及其受體的表達(dá)，從而激活蛋白磷信號(hào)途徑，引起胞外基質(zhì)的降解。蛋白酶降解胞外基質(zhì)，破壞細(xì)胞粘附，提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性是腫瘤細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵。
另外，Met的GOF點(diǎn)突變與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
七、 Tie家族
Tie家族包括兩個(gè)成員：Tie1和Tie2（Tek）。Tie家族成員都有2個(gè)胞外的Ig-like結(jié)構(gòu)域和一個(gè)胞內(nèi)的酪氨酸酶活性區(qū)域。Tie2位于人第9叼染色體的短臂（9p21）,由1124個(gè)氨基酸組成，814-1096位屬于蛋白激酶區(qū)；Tie1位于人第1號(hào)染體的短臂（1p34-- p 33），由1138個(gè)氨基酸組成，839-1118位屬于蛋白激酶區(qū)。
Tie2受體的專(zhuān)一配體主要為Angiopietin (Ang)家族成員，包括Ang1、Ang 2、Ang3、 Ang4。 Ang1和 Ang2都可以與Tie2結(jié)合，但只有Ang1可以磷酸化激活Tie2，Ang 2則是Tie2受體的拮抗劑，有關(guān)Ang3、Ang4的研究剛剛開(kāi)始，Ang4的作用可能與Ang1相似。Tie1的配體目前尚不清楚。
Tie家族主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，胎兒時(shí)期所有的內(nèi)皮細(xì)胞中均可能檢測(cè)到Tie1和Tie2的表達(dá)，而在成人組織的內(nèi)皮細(xì)胞中，主要只檢測(cè)到Tie2的表達(dá)，而Tie1僅發(fā)現(xiàn)在部分血管內(nèi)皮細(xì)胞中有表達(dá)，另外，在毛細(xì)血管母細(xì)胞瘤，血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤，胃腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Tie過(guò)表達(dá)。
與VEGFR家族成員類(lèi)似，Tie家族成員 對(duì)腫瘤新血管生血管生成有重要促進(jìn)作用?；蛱蕹∈蟮难芯堪l(fā)現(xiàn)，在Tie2缺失的小鼠中，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量正常，集成管腔，但由于缺乏外周內(nèi)皮細(xì)胞，血管幼稚，呈散在排列，無(wú)法形成網(wǎng)絡(luò)樣分支。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞呈圓形，與周?chē)|(zhì)連接疏松，說(shuō)明Tie-2參與構(gòu)建血管非內(nèi)皮細(xì)胞的部分，使得血管結(jié)構(gòu)得以定整；而Tie1缺失的小鼠，可延至出生后死亡，鏡下發(fā)現(xiàn)血管出血、水腫，提示Tie-1參與調(diào)控微血管液體交換及血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程。
第三節(jié)  非受體型酪氨酸激酶與腫瘤
非受體酪氨酸激酶家族主要有十大家族：SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK/（圖3）。它們?cè)谛盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通咱起著重要作用，近來(lái)發(fā)現(xiàn)32個(gè)胞漿內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶近一半與人類(lèi)癌癥密切相關(guān)，以下介紹幾類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的非受體型酪氨酸激酶。
一、 SRC家族
SRC家族已經(jīng)鑒定的成員 有Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。家族中的許多成員有組織分布特異性，并在特定的造血細(xì)胞中表達(dá)，只有Fyn、Sre、Yes普遍表達(dá)。SRC家族蛋白的過(guò)表達(dá)與相當(dāng)多腫瘤疾病有關(guān)，認(rèn)為其與生長(zhǎng)因子有協(xié)同作用，具有癌基因活性。Sre家族激酶的結(jié)構(gòu)在很大程度上具有相似性，有相同的結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)機(jī)制。他們含有一個(gè)或者多個(gè)氨基端的?；稽c(diǎn)（膜定位所需的），一個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域（鑒定保個(gè)成員）、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和羧基未端Tyr529（抑制位）。
SRC家族在生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的胞內(nèi)反應(yīng)中起著重要作用，包括增殖、存活、粘連和遷移。許多直接的證據(jù)證明c-Src與人類(lèi)癌癥密切相關(guān)，如乳腺癌、肝癌和結(jié)腸癌等。在惡性腫瘤細(xì)胞中c-Src大量聚集在核周，而在正常的細(xì)胞內(nèi)c-Src相對(duì)均勻的散布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)c-Src在結(jié)腸癌中活性極高，尤其是在腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟中后。與正常乳腺組織相比，c-Src在人乳腺癌中的活性提高了4-30倍，同時(shí)c-Src蛋白表達(dá)量也相應(yīng)增加。
二、 ABL家族
ABL家族包括兩個(gè)成員：Abl和Arg。Abl基因位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂（9q34.1）,編碼145-KD的Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的復(fù)合物，含有SH3、SH2、PTK、DNA結(jié)合域、肌動(dòng)蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域等，有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。已知有兩類(lèi)c-Abl，由兩個(gè)不同的啟動(dòng)子P1和P2分別是控制，對(duì)外元進(jìn)行不同的剪接，形成兩個(gè)不同的Abl蛋白，分別為c-Ab I a和1b。c-Ab1主要位于細(xì)胞核，靠其C端的核定位信號(hào)（NLS）定位，當(dāng)?shù)鞍走^(guò)表達(dá)時(shí)也可以在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞分裂時(shí)，cdkl或蛋白激酶C（PKC）磷酸化其C端的DNA結(jié)合區(qū)域，阻止其與DNA的結(jié)合。c-Ab1隨著細(xì)胞周期進(jìn)行磷酸化和去磷酸化，但其特異性磷酸化的靶蛋白現(xiàn)在還沒(méi)有得到。除了單倍體生殖細(xì)胞外，c-Ab1在造血組織和其他組織中有廣泛表達(dá)。過(guò)表達(dá)c-Ab1會(huì)誘導(dǎo)p21的表達(dá)，下調(diào)cdk2，引志細(xì)胞周期停滯。細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制需要酪氨酸激酶活性區(qū)域、核定位域和完整的SH2結(jié)構(gòu)域的協(xié)同作用。
費(fèi)城染色體（Philadelphia chromosome，PH）是迄今發(fā)現(xiàn)的首例染色體異常與特殊類(lèi)型的白血病緊密相關(guān)。Ber-Abl融合蛋白在慢性髓樣白血?。–ML）患者體內(nèi)普遍表達(dá)，該融合蛋白是由于CML患者體內(nèi)存在費(fèi)城染色體，其9號(hào)染色體和22號(hào)染色體發(fā)生易位，9號(hào)染色體長(zhǎng)臂未端（9q34）的c-Abl原癌基因斷裂，并與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂未端（22q11）的c-Bcr基因的3端發(fā)生融合形成。CML患者的Bcr-Abl融合蛋白的分子量大約為210kDa[43]。P210Bcr-Abl融合蛋白對(duì)CML的惡性轉(zhuǎn)化具有關(guān)鍵作用。與Abl蛋白酪氨酸激酶相比，P210Bcr-Abl的激酶活性大大增強(qiáng)，主要是自磷酸化水平顯著提高。P210Bcr-Abl自磷酸化后，為Grb-2、SHC、CRKL等一系列銜接蛋白分子提供結(jié)合位點(diǎn)，從而起始激活RAS/MAPK信號(hào)途徑或Jak/Stat信號(hào)途徑，[44]，上調(diào)核內(nèi)基因c-myc、bcl-2、c-fos等的表達(dá)。而且，在P210Bcr-Abl中，Abl蛋白的actin結(jié)合功能也有提高。這些信號(hào)途徑的異常使骨髓前體細(xì)胞發(fā)生癌變，增殖異常，分化和凋亡受到抑制，并且降低了這些細(xì)胞與骨髓基質(zhì)的粘附作用，使其被釋放到血液循環(huán)而進(jìn)入CML的慢性潛伏階段。
三、 JAK（Jamus Kinase）家族
JAK在細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的初始步驟中起著至關(guān)緊要的作用。JAK家族包括四個(gè)成員：TYK2、JAD1、JAK2、JAK3，它們分處于三個(gè)染色體簇中，分子量介于110-140kDa。編碼JAK1的基因位于人1號(hào)染色體短臂（1p31.1）。JAK2在9號(hào)染色體（9p24），JAK3和TYK2位于19號(hào)染色體短臂（分別是19p13.1和19p13.2）。TYK2、JAK1T JAK2表達(dá)普遍，而JAK3的表達(dá)主要局限于造血細(xì)胞。JAKs的氨基酸序列排列提示了它們擁有7個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域（JH1-JH7）；它們各自的催化域和共同的功能在很大的程度上還不很清楚。JAK家族成員有兩個(gè)獨(dú)特的性質(zhì)：第一，羧基端有一前一后兩個(gè)激酶和激酶 樣的組件（JH1、JH2）。第二，JAK氨基端區(qū)域（JH7-JH3）與其他10個(gè)非受體酸呀氨酸、激酶家族成員之間沒(méi)有顯示同源性。JAK與少數(shù)幾種人類(lèi)白血病密切相關(guān)，另外，在幾種惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)它的下游底物Stat3和Stat5都處于磷酸化的活化狀態(tài)。
四、 FAK家族
此家族成員，除了FAK外，還有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。FAK基因位于8號(hào)染色體的長(zhǎng)臂（8q24-qter）,PYK2位于8號(hào)染色體的短臂（8p22-p11.2）.粘著斑激酶（FAK）是一類(lèi)特殊的胞質(zhì)內(nèi)蛋白酪氨酸激酶家族，它沒(méi)有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，其粘著斑導(dǎo)向序列位于蛋白C端。FAK有六個(gè)酷氨酸化位點(diǎn)，通過(guò)它可以與Src激酶的SH2結(jié)構(gòu)域反應(yīng)。在崔化結(jié)構(gòu)域中的兩位酪氨酸576和577位是磷酸化作用的調(diào)節(jié)們位點(diǎn)，增強(qiáng)催化活性。位于FAK羧基端上925位酷氨酸化產(chǎn)生一Grb2的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合的位點(diǎn)，從而激活Ras/MAPK途徑。FAK 羧基端脯氨酸富集序列含有SH3結(jié)構(gòu)域的結(jié)歙閏點(diǎn)和介導(dǎo)著p130cas和GRAF的結(jié)合。FAK的粘著斑靶向（FAT）序列位于羧基端，介導(dǎo)FAK定位于粘著斑。這個(gè)區(qū)域還包含了兩個(gè)粘著斑結(jié)合蛋白位點(diǎn)：paxilin和talin。FAK參與粘附糖蛋白細(xì)胞反應(yīng)，其信號(hào)通過(guò)整聯(lián)蛋白受體傳導(dǎo)；還參與促分裂神經(jīng)肽的細(xì)胞反應(yīng)，其信號(hào)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體傳導(dǎo)途徑中關(guān)健的第一步。FAK被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的形態(tài)和遷移，幫助細(xì)胞生長(zhǎng)貼壁，將基因轉(zhuǎn)錄改變的信號(hào)傳入細(xì)胞核。FAK在不同的組織中有表達(dá)，在惡性轉(zhuǎn)移腫瘤中的表達(dá)特別高。FAK在不同腫瘤組織中的表達(dá)是不同的，在前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、口腔癌和甲狀腺癌的發(fā)生過(guò)程中，F(xiàn)AK的表達(dá)均有提高。尤其是在乳腺癌和結(jié)腸癌組織中，F(xiàn)AK表達(dá)極高。鈴蟾肽、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、促乳素等可以刺激腫瘤細(xì)胞中FAK的表達(dá)。FAK不具有經(jīng)典的癌蛋白功能，但它在整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和整合素所參與腫瘤發(fā)展過(guò)程及轉(zhuǎn)移進(jìn)程中都起著重要作用，這意味著FAK可能成為針對(duì)惡性細(xì)胞多元發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)靶點(diǎn)。
第四節(jié)靶向蛋白酪氨酸激酶的抗腫瘤治療蛋白酪氨酸激酶抑制劑已成為世界抗腫瘤研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，國(guó)際上各大研究機(jī)構(gòu)，制藥集團(tuán)都非常重視以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，包括發(fā)展小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，蛋白酪氨酸激酶的特異性單克隆抗體以及反義寡核苷酸等。目前已有十多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑和抗體進(jìn)入I-Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，個(gè)別的已經(jīng)上市。下面將針對(duì)HerceptinTM和GleevecTM研究中取得的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)以及其他處于臨應(yīng)研究階段的靶向于EGFR家族和VEGFR家族的小分子抑制劑及抗體研發(fā)的最新進(jìn)展做了一簡(jiǎn)單介紹。（表8-1）
表8-1：上市及處于臨術(shù)研究階段的酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體
藥物品稱(chēng)         分子靶點(diǎn)         研發(fā)階段         研發(fā)機(jī)構(gòu)
GleevecTM(STI571)         Bcr-Abl/PDGFR/c/Kit         上市（p.o.）         Novartis
HerceptinTM         HERS/neu         上市（i.v.）         Genentech
Iressa(ZDTM1839)         EGFR         上市（p.o.）         AstraZeneca
Cetuximab (IMC-C225)         EGFR         Phase Ⅲ（i.v.）         Imclone
Tarceva TM (OSI-774)         EGFR         Phase Ⅲ（p.o.）         Roche/OSI
Semaxanib TM (SU5416)         KDR/c-Kit         Phase Ⅲ（i.v.）         Sugen
SU6668         PDGFR/KDR/FGFR         Phase Ⅱ（p.o.）         Sugen
PKI166         EGFR         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Phase Ⅱ
GI1033         Pan-ErbB         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Pfizer/Wamer-Lambert
GW572016         EGFR/HER2         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Glaxo Wellcome
PTK787/ZK224584         KDR/[DGFR/c-Kit         Phase I/Ⅱ（p.o.）         Novartis/Schering AG
CDP860         PDGFR         Phase I/Ⅱ（i.v.）         Celltech
EKB-569         EGFR/HER2         Phase I（p.o.）         Wyeth-Ayerst
BIBX-1382         EGFR         Phase I（p.o.）         Boehringer Ingelheim
AZD6474         KDR/EGFR         Phase I（p.o.）         AstraZeneca
AZD2171         VEGFR         Phase I         AstraZeneca
SU1248         PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3         Phase I（p.o.）         Sugen
IMC-IC11         KDR         Phase I（i.v.）         Imclone

第五部分    抗惡性腫瘤藥
腫瘤分良性和惡性?xún)深?lèi)。
良性腫瘤稱(chēng)為瘤。為膨脹性生長(zhǎng)、生長(zhǎng)緩慢、與周?chē)M織分界清楚、不侵入鄰近組織、常有膜包繞、分化比較成熟、不發(fā)生轉(zhuǎn)移、對(duì)機(jī)體危害不大、易手術(shù)且不復(fù)發(fā)，如纖維瘤、脂肪瘤、血管瘤等。
惡性腫瘤為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(是一種破壞性生長(zhǎng))、腫瘤長(zhǎng)入周?chē)M織與之緊密固定、不能轉(zhuǎn)動(dòng)、沒(méi)有包膜、生長(zhǎng)迅速、組織分化不成熟、易隨血液及淋巴液轉(zhuǎn)移、對(duì)機(jī)體危害大、手術(shù)切除易復(fù)發(fā)。它又分為兩類(lèi)：一類(lèi)是由上皮細(xì)胞組織發(fā)生的惡性腫瘤，統(tǒng)稱(chēng)為“癌”，如鱗狀上皮癌、乳腺癌、卵巢癌等；另一類(lèi)是由中胚層組織發(fā)生的惡性腫瘤，統(tǒng)稱(chēng)為“肉瘤”，如纖維肉瘤、骨肉瘤、淋巴肉瘤等。來(lái)自胚胎細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或未成熟組織的惡性腫瘤則稱(chēng)為“母細(xì)胞瘤”；由淋巴細(xì)胞發(fā)生的稱(chēng)為何杰金病(亦稱(chēng)淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞瘤)；由造白細(xì)胞組織引起的稱(chēng)為“白血病”(亦稱(chēng)“血癌”)。   
    腫瘤細(xì)胞根據(jù)其增殖規(guī)律，可劃分為增殖細(xì)胞群、休止期細(xì)胞群、無(wú)增殖力細(xì)胞群。
    增殖期細(xì)胞群與瘤體增大有關(guān)，對(duì)藥物及射線最敏感，該種細(xì)胞一個(gè)生命周期經(jīng)歷程四個(gè)階段：DNA合成前期(G1期)，為子細(xì)胞成長(zhǎng)期，RNA、蛋白質(zhì)、酶的合成最旺盛；DNA合成期(S期)，合成和復(fù)制新的DNA；DNA合成后期(G2期)，DNA合成停止，把DNA平分，為有絲分裂作準(zhǔn)備；有絲分裂期(M期)，RNA合成停止，蛋白質(zhì)合成減少，由一個(gè)細(xì)胞分裂為二個(gè)子細(xì)胞，可繼續(xù)進(jìn)入G1期進(jìn)行增殖，或進(jìn)入休止期(G0期)暫時(shí)不增殖，或進(jìn)入無(wú)增殖力的細(xì)胞群。
    休止期細(xì)胞群(G0期)細(xì)胞有生活力，但暫時(shí)不增殖，處于休止?fàn)顟B(tài)，對(duì)藥物和射線不敏感，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。徹底消滅G0期細(xì)胞是腫瘤根治的關(guān)鍵。
    無(wú)增殖力細(xì)胞群是由于藥物或其它原因，細(xì)胞已趨于死亡，無(wú)化療意義。
  抗惡性腫瘤藥可分為兩大類(lèi)：
1、細(xì)胞周期非特異性藥：對(duì)增殖期任何時(shí)相甚至休止期細(xì)胞均有殺滅作用，作用快，殺傷力強(qiáng)，對(duì)細(xì)胞周期長(zhǎng)、增殖慢、瘤體大的實(shí)體瘤有效，但對(duì)正常細(xì)胞毒性較大。
2、細(xì)胞周期特異性藥：主要?dú)缭鲋持芷谀骋皇窍嗟募?xì)胞，作用慢，細(xì)胞周期短、增殖快的腫瘤有效。使用時(shí)相不符的無(wú)效。對(duì)正常細(xì)胞毒性較小。
  常用的抗惡性腫瘤藥有：
一、烴化劑：
烴化劑亦稱(chēng)烷化劑。具有化學(xué)性很活潑的基團(tuán)，如?-氯乙胺基、乙撐亞胺基、磺酸酯基等，利用烴基與細(xì)胞中一些重要成分起烴化(烷化)作用，特別是與DNA分子的功能基團(tuán)如-OH、-SH、-NH2、-COOH、PO43-或鳥(niǎo)嘌呤7位氮等相結(jié)合，使DNA烴化，故亦稱(chēng)DNA反應(yīng)劑，可使DNA破壞變性，從而阻滯細(xì)胞分裂增殖過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
(一)氮芥類(lèi)：
1、氮芥(恩比興)Nitrogen Mustard,Embichine,HN2：此類(lèi)藥均為雙氯乙胺基化合物。進(jìn)入機(jī)體后，氯乙胺基放出氯離子，本身分子成環(huán)，迅速變成具有高度活性的乙撐亞胺離子而起烴化作用，使DNA破壞變性，產(chǎn)生抗癌作用。其在體內(nèi)迅速起效，作用時(shí)間短。對(duì)增殖期、休止期細(xì)胞均有殺滅作用。用于惡性淋巴瘤類(lèi)，尤其是縱隔壓迫癥狀明顯者；對(duì)何杰金病有顯著療效；晚期肺癌尤其是小細(xì)胞型或上腔靜脈壓迫明顯者較常用。“半身化療(壓迫主動(dòng)脈阻斷下半身循環(huán)，靜脈給藥可提高上半身藥濃，保護(hù)下半身骨髓)”用于鼻咽癌及其它頭頸部癌。亦用于慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及絨癌等。本品毒性較大，對(duì)骨髓抑制強(qiáng)烈。胃腸道反應(yīng)很劇，較難耐受。
2、環(huán)磷酰胺(癌得星)Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTX：在體外無(wú)抗癌作用，要在肝微粒體內(nèi)活化為4-羥基環(huán)磷酰胺，在細(xì)胞中進(jìn)一步分解為活性更強(qiáng)的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，使DNA羥化破壞變性，抑制腫瘤細(xì)胞生繁殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。屬于細(xì)胞周期非特異性藥，但主要作用于G2期。本品在腫瘤細(xì)胞中濃度較高，在正常組織中，4-羥基環(huán)磷酰胺經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為無(wú)毒產(chǎn)物，故對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性較高。此外，還是一種免疫抑制劑，在接觸抗原前后均有作用，可抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，尤其對(duì)B細(xì)胞(體液免疫)作用較明顯。本品對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著；對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、精原細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、宮頸癌等也有一定療效。與糖皮質(zhì)激素可合用于腎病綜合征、全身紅斑性狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等均有良效。不良反應(yīng)有骨髓抑制作用，主要是減少白細(xì)胞，還有胃腸道反應(yīng)等。
3、其它：苯丁酸氮芥(瘤可寧)Chlorambucil,Leukeran,CLB、N-甲酰溶肉瘤素(氮甲)N-Formylsarcolysin,N-F、抗瘤氨酸(異位溶肉瘤素,合-14)?-Sarcolysin、甲氧芳芥(甲氧基溶肉瘤素)Methoxysarcolysin,3P、消瘤芥Nitrocophane,AT-1258、抗瘤新芥(鄰脂苯芥)Ocaphanum,AT-581、左旋苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭)Melphalan,Alkeran、多潘(甲基尿嘧啶氮芥)Dopan、嘧啶苯芥(尿嘧啶芳芥,合-520)Uraphetine、甘露醇氮芥Mannomustine,BCM等。
(二)乙撐亞胺類(lèi)：
1、塞替哌(三胺硫磷)Thiotepum,Thio-TEPA,Thiophosphoramide：分子中含3個(gè)乙撐亞胺基，性質(zhì)非常活潑，且選擇性較高，能與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，使DNA烴化破壞變性，阻止癌細(xì)胞分裂。屬非特異性藥，對(duì)增殖期細(xì)胞均有殺滅作用，但對(duì)G0期細(xì)胞無(wú)效。本品對(duì)乳腺癌療效較好；早期乳腺癌手術(shù)時(shí)或手術(shù)后應(yīng)用可減少?gòu)?fù)發(fā)。因局部刺激性小，適用于局部用藥。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，可引起白細(xì)胞和血小板減少。
2、亞胺醌(癌抑散)Ethyleniminoquinoum,A-139：作用同塞替哌，對(duì)何杰金病、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤療效較好；對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、直腸癌等也有效。骨髓抑制明顯，亦有胃腸道反應(yīng)，局部刺激性大，易引起栓塞性靜脈炎，藥液外漏可致局部壞死。
(三)磺酸酯類(lèi)：
白消安(馬利蘭，白血福恩)Busulfan,Myleran：分子中含2個(gè)活性很強(qiáng)的磺酸酯基，在體內(nèi)解離而起烴化作用，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)增殖期細(xì)胞均有殺滅作用，但主要作用于G1期及M期。小劑量對(duì)粒細(xì)胞生成有明顯的選擇性抑制，但不影響淋巴細(xì)胞。較大劑量還可抑制血小板和紅細(xì)胞。目前為治療慢性粒細(xì)胞白血病的主要藥物，療效顯著，對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥有效。但對(duì)其它腫瘤療效不明顯。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制及血細(xì)胞減少，胃腸道反應(yīng)較少。
(四)亞硝脲類(lèi)：
1、環(huán)己亞硝(,)Cyclohexyl-choroethyl-nitrosourea,CCNU,Lomustine：具有烴化作用。對(duì)增殖細(xì)胞各期均有作用。但對(duì)休止期細(xì)胞無(wú)效。為細(xì)胞周期非特異性藥。能透過(guò)BBB，腦脊液中濃度為血漿的55-300%。主要用于何杰金病、腦瘤及惡性腫瘤的腦脊液轉(zhuǎn)移。不良反應(yīng)也是骨髓抑制，所致血細(xì)胞減少較遲發(fā)生。
2、卡氮芥(雙氯乙亞硝脲)Carmustine,BCNU：具有烴化作用?？沽鲎V廣，作用快，脂溶性高，易透入腦脊液。特別適用于腦瘤及惡性腫瘤的腦及脊髓轉(zhuǎn)移，也用于腦膜浸潤(rùn)性白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、睪丸腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、何杰金病、急性白血病等。不良反應(yīng)為骨髓抑制，及其白細(xì)胞及血小板下降等。
3、其它：嘧啶亞硝脲Nimustine,Nidran,ACNU、甲環(huán)亞硝脲Semustine,Me-CCNU等。
(五)其它類(lèi)烴化劑：
1、甲基芐肼(甲芐肼，丙卡巴肼)Procarbazine,Natulan,PCZ：具有烴化作用，在體內(nèi)釋放出甲基正離子與DNA結(jié)合，合其解聚。屬于細(xì)胞周期非特異性藥，對(duì)增殖細(xì)胞各時(shí)相及休止期細(xì)胞均有殺滅作用，主要作用于G1-S邊界期。易透過(guò)BBB。主要用于何杰金病。對(duì)淋巴肉瘤、腦瘤、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、支氣管癌等有一定療效。有骨髓抑制，可致白細(xì)胞、血小板減少，有出血傾向，亦可致貧血，常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)。本品屬單胺氧化酶抑制劑，忌與擬交感藥、三環(huán)類(lèi)抗憂郁藥及含酪胺豐富的食物同用。
2、二溴甘露醇Dibromomannitol,DBM：為一種糖類(lèi)烴化劑，可抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。主要用于慢性粒細(xì)胞白血病及真性紅細(xì)胞增多癥。有骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較輕，有出血傾向者忌用。
3、甲氮咪胺(氮烯咪胺)Dacarbazine,DTIC,DIC：機(jī)理可能是在體內(nèi)釋放出甲基正離子起烴化作用。主要用于治療黑色素瘤，與長(zhǎng)春新堿和卡氮芥合用可提高療效。有骨髓抑制，常有胃腸道反應(yīng)。
二、抗代謝藥：
     本類(lèi)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與單核苷酸(DNA、RNA)中的必需代謝物質(zhì)(葉酸、嘌呤、嘧啶)相似，即屬于假葉酸、假嘌呤、假嘧啶，可與體內(nèi)相應(yīng)的代謝物產(chǎn)生特異性對(duì)抗作用，以假亂真，抑制DNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。主要是抑制DNA的合成，因而對(duì)S期最敏感，屬細(xì)胞周期特異性藥。對(duì)休止期細(xì)胞無(wú)效。腫瘤細(xì)胞(多處于增殖期)生長(zhǎng)較正常細(xì)胞(多處于休止期)迅速，需代謝物多，故對(duì)正常細(xì)胞毒性小。
（一）抗葉酸類(lèi)：
1、甲氨喋呤(氨甲葉酸)Methotraexate,MTX：結(jié)構(gòu)與葉酸相似，競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸合成，從而抑制DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。主要作用于DNA合成期(S期)，更新迅速(即生長(zhǎng)比率高)的細(xì)胞對(duì)甲氨喋呤作用最敏感。低劑量可使急性粒細(xì)胞白血病的白細(xì)胞S期停止約20小時(shí)，而不影響各期細(xì)胞；較大劑量則可使之停止于S期48小時(shí)以上，并延緩從G1、G2、M期進(jìn)入S期。用于急性白血病特別是兒童療效較好，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎的療效較佳，也用于宮頸癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌、頑固性牛皮癌等。也有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。
2、氨喋呤(白血寧)Aminopterine：作用、用途、不良反應(yīng)同甲氨喋呤，但對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。主要用于急性白血病。
（二）抗嘌呤類(lèi)：
1、6-巰基嘌呤(巰嘌呤，樂(lè)疾寧)6-Mercaptopurine,6-MP：結(jié)構(gòu)與嘌呤相似，在體內(nèi)干擾嘌呤代謝，抑制DNA合成。對(duì)增殖細(xì)胞S期作用較明顯，屬細(xì)胞周期特異性藥，但對(duì)其它各期也有殺傷作用，對(duì)G1期有延緩作用。并能阻止T細(xì)胞和B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞和漿細(xì)胞，有免疫抑制作用。主要用于各種急性白血病(單核細(xì)胞性、淋巴細(xì)胞性、粒細(xì)胞性白血病)，因起效慢，主要用作維持治療。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病也有效，大劑量對(duì)絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎均有顯著療效，亦用于惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。主要不良反應(yīng)也是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。
2、磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)Sulfomercaprine,AT-1438：為6-MP磺酸鈉鹽，在體內(nèi)釋放出6-MP而發(fā)揮作用。顯效快。其它同6-MP。
3、硫唑嘌呤(依木蘭)Azathioprine,Imuran,AZP：為6-MP衍生物，在體內(nèi)釋放出6-MP而發(fā)揮作用。在體內(nèi)排泄較慢。目前主要用于免疫抑制，如臟器移植排斥反應(yīng)和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑性狼瘡、多發(fā)性動(dòng)脈周?chē)?、腎小球腎炎、腎病綜合征、溶血性貧血、紫癜等；亦用于白血病。其它同6-MP。
4、硫鳥(niǎo)嘌呤(6-硫鳥(niǎo)嘌呤)6-Thioguanine,6-TG：作用類(lèi)似6-MP，對(duì)各種急性白血病均有較好療效。與阿糖胞苷合用于急性粒細(xì)胞白血病常用方案之一。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病及其急性變也有一定療效。有骨髓抑制、肝腎損害、黃疸等；胃腸道反應(yīng)少見(jiàn)。
(三)抗嘧啶類(lèi)：
1、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)5-Fluorouacil,5-FU：在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿崦撗醴蜍眨种菩叵汆奏ず塑账岷铣擅?，阻止脫氧尿苷酸變?yōu)槊撗跣剀账?，從而抑制DNA合成。此外，其代謝產(chǎn)物還可作為異常核苷酸摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抗癌作用。主要是殺滅S期細(xì)胞。本品對(duì)消化道癌癥(胃癌、食道癌、結(jié)腸癌、直腸癌等)和乳腺癌療效較好；對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有較顯著療效；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、頭頸部癌、皮膚癌等亦有一定療效。本品也為放射治療增敏劑，合用放療對(duì)各種晚期腫瘤，尤以消化道腫瘤療效較好。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。
2、呋氟尿嘧啶(喃氟啶)Florafur,Tegafur,FT-207：為氟尿嘧啶衍生物，在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぐl(fā)揮抗癌作用。作用與氟嘧啶相同。本品口服吸收良好，維時(shí)較長(zhǎng)，可通過(guò)血腦屏障。主要用于消化道癌(胃癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、膽道癌、肝癌等)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、頭頸部癌等。不良反應(yīng)同氟尿嘧啶，但較輕。
3、其它：雙呋氟尿嘧啶(雙喃氟啶)FD-1、阿糖胞苷(阿糖胞嘧啶)Cytarabine,Cytosine Arabinoside,Ata-C、環(huán)胞苷(環(huán)胞啶)Cyclytidine,Cyclo-c,CC等。
三、抗惡性腫瘤抗生素：
1、自力霉素(絲裂霉素C)Mitomycin-C,MT-C：作用與烴化相似。能與癌細(xì)胞DNA的雙股螺旋形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，同是時(shí)抑制DNA復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。屬細(xì)胞周期非特異性藥，特點(diǎn)時(shí)抗癌譜較廣，作用迅速，但治療指數(shù)不高，毒性較大。對(duì)慢性細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤療效較好，對(duì)肺癌、胃癌、乳腺癌、腸癌、食道癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌也有效。本品毒性大，對(duì)骨髓抑制較重，恢復(fù)亦較慢，胃腸道反應(yīng)一般較輕。
2、爭(zhēng)光霉素(博來(lái)霉素)Bleomycin,BLM：其巰基與癌細(xì)胞DNA結(jié)合，引起DNA單鏈斷裂，抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成。屬細(xì)胞周期非特異性藥，作用于增殖各期細(xì)胞，尤其是M期、，并對(duì)S-G2邊界及G2期有延緩作用，可通過(guò)對(duì)G2期的延緩而達(dá)到部分同步化。其在皮膚、肺及鱗癌細(xì)胞內(nèi)濃度較高。主要用于治療鱗狀上皮癌，包括皮膚癌、口腔鱗癌、頭頸部鱗癌、陰莖癌、外陰癌、食道癌、肺鱗癌等。對(duì)惡性淋巴瘤、宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、何杰金病、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤等也有效。還用于尋常疣、牛皮癬等。常有惡心、嘔吐、口腔炎、皮膚反應(yīng)、藥熱、脫發(fā)、色素沉著、指甲變色、手足指趾紅斑、硬結(jié)、腫脹、脫皮等。偶見(jiàn)過(guò)敏性休克等。
3、更生霉素(放線菌素D)Actinomycine D：與DNA結(jié)合，阻斷依賴(lài)DNA的mRNA合成，從而阻礙蛋白質(zhì)合成，抑制癌細(xì)胞分裂。小劑量對(duì)S期最敏感，對(duì)G1期也很敏感。對(duì)絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎療效顯著。對(duì)何杰金病、惡性淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、睪丸腫瘤也有效。有骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較重，局部刺激性較大。
4、其它：光輝霉素(光神霉素)Mithramycin、正定霉素(柔紅霉素，紅比霉素)Daunorubicin,Daunomycin,DNR、阿霉素(羥基正定霉素)Adriamycine,ADM、色霉素A3(色霉素)Chromomycin A3,Toycin、恩霉素Anthramycin、新制癌素Ziostatin, Neocarizinostatin、抗癌霉素Sarkomycin、素道霉素Soedomycin,M3等。
四、植物類(lèi)：
1、長(zhǎng)春新堿(長(zhǎng)春醛堿)Vincristin,VCR,Oncovin：本品抑制有絲分裂，為M期選擇性抑制的細(xì)胞周期特異性藥。尚可抑制免疫功能。主要用于急性白血病，特別是兒童療效較好；亦用于淋巴肉瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、宮頸癌、腎母細(xì)胞瘤、肺癌等。對(duì)骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)較輕，但對(duì)神經(jīng)肌肉毒性較大等。
2、秋水仙堿Colchicine,COLC：可直接抑制腫瘤細(xì)胞紡錘體的形成，抑制有絲分裂，是對(duì)M期具有選擇性抑制的細(xì)胞周期特異性藥。對(duì)乳腺癌療效顯著。也外用于皮膚癌。有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)炎等。
3、喜樹(shù)堿Camptothecine,CPT：能破壞并抑制DNA合成，屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)S期較敏感。對(duì)胃癌近期療效顯著，但緩解期短。對(duì)腸癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、急慢性粒細(xì)胞白血病、絨毛膜上皮癌等有效。不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、泌尿道刺激、皮疹、脫發(fā)等。
4、羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecine,OPT：作用、用途及不良反應(yīng)與喜樹(shù)堿相似，唯毒性較小。對(duì)胃癌、肝癌及頭頸部腫瘤有較好療效。
5、斑蝥素Cantharidin,CTD：系從斑蝥中提出的一種抗癌物質(zhì)，可抑制癌細(xì)胞核酸和蛋白質(zhì)合成。用于肝癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、結(jié)腸癌等。有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、泌尿道刺激癥狀、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、手指及面部麻木等。
6、靛玉紅Indirubin：為中藥青黛抗白血病有效成分。具有療效快、用量小、毒性低、應(yīng)用安全方便等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有肯定療效。有胃腸道反應(yīng)等，未見(jiàn)骨髓抑制。
五、激素類(lèi)
1、腎上腺素皮質(zhì)激素：有潑尼松(強(qiáng)的松)、氫化潑尼松(強(qiáng)的松龍)、氫化可的松或地塞米松等。本類(lèi)藥對(duì)淋巴細(xì)胞有直接溶解和抑制DNA合成、抑制有絲分裂作用。屬細(xì)胞周期非特異性藥，作用于S、G2期，并對(duì)G1-S邊界有延緩作用，用于急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤，特別是兒童療效明顯；也可利用其對(duì)垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制ACTH分泌，引起腎上腺皮質(zhì)萎縮，減少雌激素來(lái)源，用于卵巢切除術(shù)后復(fù)發(fā)的乳腺癌，可改善癥狀；也可興奮骨髓，與長(zhǎng)春新堿等合用，既可提高療效，又可降低毒性，尤其是減輕骨髓抑制毒性；因抑制免疫功能，有助于癌瘤擴(kuò)展，只限于惡性腫瘤引起的發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時(shí)，且須合用抗癌藥和抗生素。
2、雌激素：前列腺癌和前列腺肥大與雄激素分泌過(guò)多有關(guān)。雌激素能直接對(duì)抗雄激素，并因其對(duì)垂體的負(fù)反饋抑制作用，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌，從而減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪丸酮，故用于前列腺癌和前列腺肥大。與睪丸切除術(shù)并用時(shí)，治療前列腺癌療效較好。大劑量雌激素對(duì)垂體的負(fù)反饋抑制作用，減少垂體卵泡刺激素的分泌，因而改變了乳腺癌生長(zhǎng)條件阻止基發(fā)展。主要用于女性絕經(jīng)期10年以上或有軟組織轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌和男性晚期乳腺癌。雌激素毒性小，但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用可引起惡心、厭食、頭暈、乳房脹痛、水腫及加重心力衰竭。常用的有己烯雌酚(乙烯雌酚)Diaethylstilbestrol、溴乙酰己烷雌酚Hexoestroli Dibromoaectas, HL-286等。
3、雄激素及同化激素：乳腺細(xì)胞易于吸收血中的雌激素，若吸收了大量具有生物學(xué)活性的雌激素時(shí)，即可觸發(fā)乳腺癌。雄激素可對(duì)抗雌激素，治療晚期女性乳腺癌在絕經(jīng)五年以?xún)?nèi)的病人，尤其是骨轉(zhuǎn)移者，由于雄激素的蛋白同化作用和增加鈣沉積，可限制腫瘤的發(fā)展，故效果較好。常用的有丙酸睪丸酮(丙酸睪丸素)Testosterone Propionate、甲基睪丸酮(甲睪酮)Methyltesterone、苯丙酸諾龍(多樂(lè)寶靈)Nandrolone Phenylpropionate等。
[附]三苯氧胺Tamoxifen, Nolvadex：能與雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷雌激素效應(yīng)。還能抑制催乳素的分泌。適用于晚期播散性乳腺癌患者，是絕經(jīng)后晚期乳腺癌首選藥。對(duì)晚期卵巢癌、宮體癌等實(shí)體瘤也有效；還可用于男性晚期前列腺癌、晚期黑色素瘤、晚期腎病、晚期胰腺癌等。   具有此作用的還有萘氧啶Nafoxidine和促排卵藥氯美酚Clomiphene等。
甲狀腺素：甲狀腺癌的生長(zhǎng)受垂體促甲狀腺激素(TTH)所支持，手術(shù)切除或加上放射治療后，宜長(zhǎng)期服用甲狀腺制劑，如甲狀腺干粉、甲狀腺素或三碘甲狀腺原氨酸(T3)等，通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w促甲狀腺素的分泌，可防止復(fù)發(fā)或抑制發(fā)展，一般用到輕度甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)止。

六、其它類(lèi)：
1、順氯氨鉑Cis-Diaminodichlorplatine,PDD：能與DNA形成雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成作用較強(qiáng)而持久。對(duì)睪丸腫瘤療效顯著。對(duì)淋巴瘤類(lèi)、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌等均有效。但對(duì)胃腸道癌療效不佳。因緩解期較短，宜與其它藥合用或序貫治療。不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、聽(tīng)神經(jīng)損害、視神經(jīng)乳頭水腫、球后視神經(jīng)炎等。
2、干擾素Interferon,INF：對(duì)成骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、青少年咽部乳頭狀瘤、毛細(xì)胞性白血病、黑色素瘤、宮頸癌、子宮頸及陰道性病濕疣、乳腺癌等均有較好療效。對(duì)何杰金病、胸腔癌等也有效。大劑量可出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝損害、發(fā)熱、肌痛、寒戰(zhàn)等。作用機(jī)理見(jiàn)抗病毒藥一章。
3、其它：左旋門(mén)冬酰胺酶L-Asparaginase、羥基脲Hydroxyurea,HU、丙亞胺(抗癌-173)Propylenediamine Tertraacetylimede, Razoxane、丙咪腙Methylglycoxal、血卟啉、“單克隆抗體(抗體“導(dǎo)彈”)”等。

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